Sa vocation pour le dessin se déclare dès la maternelle, avec une illustration vivement remarquée de la fable le Loup, la chèvre et le chevreau...

En 1945, répondant à une annonce des Editions du Chêne qui organisent un concours de bande dessinée, il invente Clopinard, ancien grognard unijambiste qui doit sa longévité à l'absorption massive de poudre à canon - une sorte de potion magique, en somme... Engagé comme "intervalliste" dans un studio de dessin animé, il comprend assez vite que le dessin à la chaîne - il est payé à la pièce - n'est pas sa vocation.

En 1946, il crée Arys Buck, Prince Rollin et Belloy dans le tout nouveau OK. Arys Buck est un prince très beau et très fort, pour qui Uderzo invente déjà un alter-ego petit et moche, affublé d'un gros nez et d'un casque ailé...

Nous sommes en 1950 et Uderzo achète sa première voiture, une Simca 5, qui sera suivie d'une Peugeot 202 décapotable, puis d'une Traction Avant. (Toujours passionné de voitures, il achètera sa première Ferrari en 1975 et deviendra président du Club Ferrari France en 1978.)

Engagé à la Word Press de Bruxelles, il rencontre Hubinon et Charlier, avec qui il reprend son Belloy abandonné depuis 1948. Il va rencontrer Goscinny : ainsi va débuter, timidement de part et d'autre, une profonde amitié. Travaillant ensemble à la rubrique "Savoir-vivre" de Bonnes Soirées, ils créent ensuite Jehan Pistolet et Luc Junior pour "la Libre Junior", supplément dominical de "la Libre Belgique".

En 1951, ils donnent naissance à Oumpah-pah, dans l'indifférence générale : la bande ne sortira qu'en 1958 dans "Tintin".

En 1959, Uderzo et Goscinny créent Astérix pour la sortie de Pilote. Sur les premiers croquis, Astérix est un vaillant guerrier au torse puissant, mais il se transforme tout de suite en une sorte de nabot râleur et rigolard. Obélix, lui, verra son tour de taille s'arrondir au fil des ans... A partir de ce moment, Uderzo travaille au rythme effarant de cinq planches par semaine : trois pour Pilote (Tanguy et Astérix), deux pour Tintin (Oumpah-pah). D'où, parfois, quelques problèmes de crampes... Plus tard, débordé par le succès d'Astérix, il abandonnera Tanguy à Jijé.

En 1974, Dargaud, Goscinny et Uderzo créent les studios Idefix.

A la mort de Goscinny en 1977, Uderzo se retrouve une nouvelle fois seul et triste à sa table à dessin. Mais il décide de continuer la grande aventure d'Astérix et crée en 1979 les éditions "Albert René". Il écrit et dessine lui-même chaque nouvel album, prenant environ trois mois pour le scénario et les dialogues et six mois pour le dessin.

Depuis la naissance d'Astérix, pour les 30 titres diffusés à 250 millions d'exemplaires dans le monde entier, Uderzo a produit plus de 14 000 dessins.